מלחמת השבטים: מהי חיסוניות צולבת והאם היא יכולה לסייע במלחמה בקורונה?

מגיפת קוביד-19, שגורם הנגיף SARS-CoV-2 ממשפחת נגיפי הקורונה, הדביקה כבר יותר מ-30 מיליון בני אדם ברחבי העולם וגבתה את חייהם של כמיליון בני אדם לפחות. המחלה ממשיכה להתפשט למרות הגבלות קשות שמדינות רבות הטילו על תושביהן, כגון חובת חבישת מסיכות, צמצום התנועה בין מדינות, הגבלת התקהלויות ואפילו הטלת הסגר.

בתוך כך, נשמעים יותר ויותר קולות הטוענים שהמגיפה תדעך מעצמה אחרי שתדביק חמישית מהאוכלוסייה. הסיבה, לטענתם, היא שלרוב בני האדם יש חיסוניות צולבת - כלומר הם פיתחו כבר תגובה חיסונית נגד מחלות הצטננות קלות הנגרמות על ידי נגיפי קורונה עונתיים - בני משפחה של SARS-CoV-2. לפי הסברה הזאת, בזכות הדמיון בין הנגיפים מערכת החיסון תפעל במהירות גם נגד נגיף הקורונה החדש.

לפיכך הם מציעים להניח לאוכלוסייה שאינה בסיכון להידבק בנגיף עד שנגיע ל-20% הדבקה. אולם חוקרים ורופאים רבים אחרים הביעו התנגדות לעמדה הזאת, וטענו בין השאר שאין ראיות חזקות לכך שחיסוניות צולבת כזאת מונעת הדבקה בנגיף החדש או שהיא מונעת את המחלה עצמה.

מצב שבו חשיפה למחולל מחלה אחד מגנה על הנדבק מפני מחוללי מחלה דומים לו איננו רעיון חדש. למעשה, חיסוניות צולבת כזאת הייתה הבסיס להצלחת החיסון הראשון בעולם, כשאדוארד ג'נר הראה בשנת 1796 שהדבקה בנגיף אבעבועות הבקר מחסנת מפני נגיף האבעבועות השחורות הקטלני.

בבסיס התגובה החיסונית עומד מודל ברירת השבטים: בגופנו יש מיליוני סוגים של תאי דם לבנים שמייצרים נוגדנים (תאי B) ונלחמים במחוללי מחלות (תאי T), שכל אחד מהם יודע לזהות מקטע חלבוני שונה. כשנגיף לא מוכר פולש לגוף, קיים סיכוי שאחד מהתאים האלה יזהה מקטע חלבון של הנגיף ויזעיק למקום תאים דנדריטיים - סוג נוסף של תאים במערכת החיסון.

התאים הדנדריטיים בולעים את הנגיף או את התא הנגוע ומציגים על פני השטח שלהם מקטעי חלבונים של הפולש. כשתא B או T מזהה מקטע כזה הוא יוצר עותקים רבים של עצמו, וכך יוצר "שבט". חלקם הופכים לתאי זיכרון שמשמרים את המידע על הפולש, ומאפשרים לגוף להגיב אליו ביתר מהירות במקרה של הדבקה חוזרת.

חיסוניות צולבת מושגת כשתאי זיכרון שנוצרו בעקבות חשיפה לנגיף מסוג אחד מופעלים על ידי מקטעי חלבון של נגיף אחר. דבר כזה יכול לפעמים להתרחש בזכות הדמיון שעשוי להיות בין החלבונים שיש לנגיפים מאותה משפחה. כך יכולה להתפתח תגובה חיסונית מהירה נגד הפולש החדש.

עם זאת, מחקרים על עכברים הראו שחיסוניות צולבת בין נגיפים שונים עלולה לפעמים להוביל דווקא לתגובה מופרזת של מערכת החיסון ולמחלה קשה יותר, ואפילו לפגוע בזיכרון החיסוני.

מבין עשרות המינים המוכרים של נגיפי הקורונה, ידוע רק על שבעה שפוגעים בבני אדם. השאר מתמחים ביצורים אחרים - למשל עטלפים. שלושה מהם - סארס, MERS ו-SARS-CoV-2, גורמים למחלות קשות והוגדרו מחוללי מגיפה. עם זאת, הסארס הוכחד כנראה בשנת 2004, ואילו ה-MERS כמעט אינו עובר מאדם לאדם ולכן מספר החולים בו מצומצם.

בנוסף לכך, ידועים ארבעה נגיפי קורונה עונתיים, שנקראים OC43, 229E, NL63 ו-HKU-1. הם נפוצים בכל רחבי העולם וגורמים בדרך כלל להצטננות קלה בלבד. עם זאת, NL63 ו-HKU-1 עלולים לעיתים נדירות לפגוע קשות בילדים קטנים, בקשישים או במדוכאי חיסון. חוקרים בבריטניה מצאו שכ-4% מבין 75 אלף נבדקים שסבלו ממחלות בדרכי הנשימה בשנים 2017-2005 נדבקו באחד מארבעת הנגיפים הללו.

חוקרים מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס בארצות הברית שבדקו את תפוצת הנגיפים בדגימות דם של כ-200 אנשים בריאים, גילו נוגדנים ל-HKU-1 אצל 60% מהם, ונוגדנים לכל אחד משלושת האחרים אצל יותר מ-90%.

ההנחה המקובלת כיום על בסיס המחקר הזה ומחקרים דומים היא שכ-5% מהאוכלוסייה חולה בכל רגע נתון באחד מנגיפי ההצטננות ממשפחת הקורונה, ושרוב אוכלוסיית העולם נדבקה לפחות באחד מהם בשלב זה או אחר - ואף סביר להניח שיותר מפעם אחת.

ראיות לכך שהדבקה בנגיף קורונה ממין אחד מובילה ליצירת נוגדנים שמזהים גם מינים אחרים ומגנים מפניהם קיימות מאז שנות ה-70. לדוגמה, חוקרים מהמרכז לבקרת מחלות בארצות הברית (CDC) הראו במחקר משנת 1977 כי דגימות דם של בני אדם שחלו בנגיפי הקורונה OC43 או 229E הכילו נוגדנים שזיהו נגיף קורונה ממין אחר שפוגע בחזירים.

במחקר אחר, כשהדביקו לפני ההיריון חזירות בנגיף הקורונה PRCV, מספר הגורים שמתו מנגיף קורונה אחר, בשם TGE, פחת במחצית - בדומה למה שקרה אצל חזירות שהודבקו בנגיף TGE עצמו. ההנחה היא שבשני המקרים הנוגדנים בחלב האם הגנו על החזרזירים, ואילו חולדות שחוסנו נגד נגיף הקורונה PRC הראו ירידה של פי 10-3 בחומרת המחלה שחולל נגיף קורונה אחר, SDA. לעומת זאת, ניסיונות להגן על חתולים מנגיף הקורונה FIPV באמצעות חשיפה לנגיף 229E או לנגיף קורונה של כלבים - נכשלו.

חוקרים מאוניברסיטת הרוורד ומהמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT) עקבו אחר התגובה החיסונית ל-SARS-CoV-2 אצל 26 חולי קורונה ו-17 חולים בהצטננות מנגיפי NL63, HKU-1 או מחלות ריאה נגיפיות ממשפחות אחרות: RSV ושפעת.

במחקר, שפורסם בכתב העת mSphere, לא נמצאה כמעט שום תגובה אצל חולי המחלות האחרות לחלבונים N ו-S של נגיף הקורונה החדש. כמו כן, נמצא שאצל חולי הקורונה לא עלתה תגובת הנוגדנים לנגיפי הקורונה העונתיים, שפעת או RSV, דבר שמעיד על היעדר חיסוניות צולבת.

לבסוף, לא נמצא כל קשר בין רמות הנוגדנים בתגובה ל-SARS-CoV-2 לבין רמות הנוגדנים לנגיפים האחרים אצל חולי קוביד-19, כך שנראה שתחלואה קודמת בארבעת הנגיפים האחרים לא השפיעה - לטובה או לרעה - על ייצור הנוגדנים אצל החולים.

חוקרים בצרפת שבדקו ילדים חולי קורונה, במחקר שטרם עבר ביקורת עמיתים, חיפשו אצלם נוגדנים לארבעת נגיפי הקורונה העונתיים. לא נמצא כל הבדל ברמות הנוגדנים לנגיפי הקורונה העונתיים בין 54 ילדים שחלו קל או ללא תסמינים, 15 חולים קשה ו-118 ילדים שלא נדבקו בנגיף הקורונה החדש לפי ממצאי בדיקה סרולוגית. לפיכך הסיקו שהדבקה קודמת בנגיפי הקורונה העונתיים אינה מונעת מילדים להידבק בנגיף החדש או לחלות.

גם ערן סגל ממכון ויצמן למדע פרסם לאחרונה בארכיב המאמרים medRxiv מחקר שטרם עבר ביקורת עמיתים, שבו הוא ותלמידיו בדקו את התגובה של נוגדנים לכ-1,500 מקטעי חלבונים של נגיפי קורונה בדגימות דם של 32 מחלימי קורונה וב-32 דגימות דם מהשנים 2014-2013, כלומר כאלה שלא נחשפו לנגיף החדש.

בכל 64 הדגימות היו נוגדנים שזיהו מקטעי חלבון של ארבעת הנגיפים העונתיים. אצל המחלימים מקוביד-19 היתה גם תגובה חזקה למקטעי חלבון של OC43, נוסף על חלבוני הנגיף החדש. לעומת זאת, בדגימות הישנות נמצאה תגובה מעטה למקטעי חלבון של SARS-CoV-2, ברמה דומה לניסוי הביקורת. סגל מסיק שאין כנראה חיסוניות צולבת שמגינה מפני נגיף הקורונה החדש, אולם ייתכן שמחלימי קוביד-19 יהיו מוגנים מפני הצטננות שנגרמת על ידי הנגיף OC43.

השורה התחתונה: נראה שאין חיסוניות צולבת בתגובת הנוגדנים לנגיפי קורונה שפוגעים בבני אדם.

בשנת 2005 פרסמו חוקרים מאיטליה מחקר שבדק את התגובה של תאי T אצל אנשים שחלו בכמה מיני נגיפים או שחוסנו מפניהם, ובכלל זה נגיף הסארס. הם מצאו שהייתה תגובה תאית לחלבוני הסארס אצל אנשים שלא חלו במחלה, דבר שעשוי להעיד על קיומה של חיסוניות צולבת עם נגיפי הצטננות. עם זאת, לא נעשתה השוואה לדגימות של אנשים שהחלימו מהסארס.

חוקרים מסינגפור חיפשו תאי זיכרון מסוג T נגד נגיף הסארס אצל שלושה חולים, ומצאו שהזיכרון נשמר אצלם 11 שנים לפחות אחרי שהחלימו מהמחלה. לא נמצאה חיסוניות צולבת נגד נגיף ה-MERS, אולם האזורים בחלבוני הנגיף שנבדקו לא היו זהים אצל שני הנגיפים, וייתכן שבאזורים דומים יותר כן הייתה מתגלה חיסוניות צולבת.

כדי לבדוק אם תיתכן חסינות צולבת בין נגיפי ההצטננות לנגיף הקורונה החדש, ערכו חוקרים מיפן ניתוח חישובי במטרה לגלות אם יש מקטעי חלבון קצרים שמשותפים לנגיפי הקורונה העונתיים ול-SARS-CoV-2. הם מצאו קרוב ל-200 מקטעים כאלה, וכנראה כמה עשרות מהם עשויים להתאים להצגה על פני התאים הדנדריטיים או תאים נגועים בנגיף.

חוקרים מאוניברסיטת פנסילבניה פרסמו מחקר חישובי אחר, שנועד לזהות מקטעי חלבונים שיכולים לשמש לחיסון נגד SARS-CoV-2. הם מצאו 65 מקטעי חלבונים שמשותפים לכמה מינים של נגיפי קורונה, ועשויים להתאים להצגה עבור תאי T. החוקרים אודי קימרון, אריאל מוניץ ומוטי גרליץ מאוניברסיטת תל אביב מצאו באמצעות ניתוח חישובי, במחקר שטרם פורסם, 80 מקטעי חלבונים שמשותפים לנגיף החדש ולנגיפים העונתיים, ושעשויים להתאים להצגה לתאי T של מערכת החיסון.

במחקר אחר השוו חוקרים מגרמניה את התגובה של תאי T של 180 מחלימי קורונה ושל 185 דגימות דם שאספו בין 2007 ל-2019. תוצאות המחקר, שפורסמו בחודש יוני לפני שעברו ביקורת עמיתים באתר Research Square, הראו כי תאי ה-T של כל מחלימי הקורונה הגיבו למקטעי החלבון.

בנוסף לכך, ב-81% מדגימות הדם שנלקחו לפני המגיפה נרשמה תגובה של תאי ה-T. עם זאת, התגובה הזאת הייתה חלשה פי 10-5 מזו של מחלימי קורונה. שני מחקרים דומים ובלתי תלויים בהיקפים קטנים יותר הראו תוצאות דומות. בשלושת המחקרים הללו, תאי ה-T הופעלו ויצרו "שבט" בעקבות המפגש עם מקטעי החלבונים.

לבסוף, קבוצת חוקרים מקליפורניה בדקה אם יש חיסוניות צולבת של שני סוגים של תאי T: תאי T עוזרים ותאי T הורגים. במחקר, שפורסם בכתב העת Science, נבדקה תגובה של תאי T עוזרים בדגימות דם של כ-50 אנשים מתקופת טרום-קורונה.

החוקרים זיהו 142 מקטעי חלבון שתאי ה-T זיהו, רובם המוחלט דומים או זהים למקטעי חלבון תואמים של נגיפי ההצטננות. שישה מקטעים נבדקו גם בדגימות של מחלימי קורונה. בארבעה מהם התגובה של תאי ה-T העוזרים הייתה חזקה פי 10-5 בדגימות של מחלימי הקורונה לעומת דגימות טרום-קורונה, ובשני האחרים עוצמת התגובה הייתה זהה.

השורה התחתונה: ייתכן שיש חיסוניות צולבת בתגובת תאי T לנגיפי קורונה שונים שפוגעים בבני אדם. גם אם התופעה קיימת, לא ידוע כיום אם היא אכן תורמת למניעת הדבקה בנגיף הקורונה החדש או מקלה את תסמיני המחלה.

אחת הדרכים שהוצעו להתמודדות עם מגיפת הקורונה היא להימנע מסגרים כוללים, להגן רק על אנשים בסיכון ולהניח לנגיף להתפשט בקבוצות אוכלוסייה שאינן פגיעות במיוחד לנגיף. על פי הטענה, אחרי ש-20% מהציבור יידבק תיווצר חסינות עדר, כלומר מצב שבו קשה למחלה להתפשט, משום שחלק ניכר מהאנשים שנחשפים אליה כבר פיתחו חסינות נגדה.

הטענה מתבססת על בחירה של דוגמאות נקודתיות, שמאששות לכאורה את קיומו של גבול של 20% להדבקה. אחת מהן היא אוניית הנופש Diamond Princess, ש-19% מהנוסעים ואנשי הצוות שלה נדבקו. אולם צריך לזכור שהנוסעים ולפחות חלק מאנשי הצוות הוכנסו להסגר, אם כי לא מלא, מיד אחרי שהתגלו בה החולים הראשונים. ההסגר עזר לעצור את ההתפשטות.

דוגמה נוספת היא 15% ההדבקה שנרשמה בקרב יולדות בניו יורק בתחילת אפריל השנה. אולם גם במקרה הזה, ההסגר שהוטל על ניו יורק ב-22 במרץ האט את התפשטות הנגיף. בשני המקרים סביר להניח שאלמלא כן שיעורי ההדבקה היו עלולים להיות גבוהים יותר.

קיימות גם דוגמאות לא מעטות לכך שהנגיף אינו עוצר ב-20% הדבקה. בברזיל לדוגמה, שיעור הנדבקים במדינת מרנהאו הגיע ל-40% בסוף יולי, ואילו בעיר מנאוס הגיע שיעורם ל-66% באוגוסט. דוגמאות אחרות כוללות למעלה מ-80% הדבקה בבתי כלא בארצות הברית, 45% בנושאת מטוסים צרפתית, 85% בספינת דיג אמריקנית ויותר מ-50% הדבקה בישיבות מסוימות בישראל.

בנוסף, כפי שהודגם בשבדיה ובאנגליה וכפי שמתחילים להיווכח גם בישראל, קשה עד בלתי אפשרי להגן לאורך זמן על אוכלוסיות שנמצאות בסיכון גבוה לתמותה מהמחלה, כמו דיירים של בתי אבות. לכן הגעה לחסינות עדר באמצעות הדבקה בלתי מרוסנת של האוכלוסייה הבריאה עלולה לגבות מחיר כבד מאוד בחיים ובבריאות.

ואכן, חוקרים מאוניברסיטת ג'ורג'יה בארצות הברית, שבדקו מודלים להגעה לחסינות עדר על בסיס נתונים מבריטניה, הגיעו למסקנה כי המודל של הגעה לחסינות עדר אינו מעשי, שכן אי אפשר להגיע אליו בלי להביא לקריסה של מערכת הבריאות ולמאות אלפי מתים מהמחלה, או בחשיפה מאוד מבוקרת שתעכב את הפתיחה מחדש של הכלכלה למשך חודשים רבים ואפילו שנים.

השורה התחתונה: אין כל בסיס מדעי לקיומו של רף 20% הדבקה ליצירת חסינות עדר - ויש שפע של דוגמאות סותרות.

ראיות מדעיות משכנעות מצביעות על קיומה של תגובה של תאי T למקטעי חלבון של קוביד-19 בדגימות דם שלא נחשפו בעבר לנגיף. אף שהתגובה החיסונית שלהם חלשה משמעותית לעומת זו של אנשים שנחשפו לנגיף עצמו והחלימו ממנו, ייתכן שדי בזה כדי להפעיל את מערכת החיסון - אם כי כל הראיות לכך כרגע הן בתרביות תאים ולא בגוף החי.

חיזוק נוסף לטענה שלפיה תיתכן חיסוניות צולבת, מגיע ממחקרים שמראים קשר גנטי בין הגֵנים הקשורים לפעילות התאים הדנדריטיים בגוף לבין התפתחות המחלה. אולם עד כה אין כל הוכחה לכך שחיסוניות צולבת כזאת מגינה בדרך כלשהי מהדבקה בנגיף או מהתפתחות של מחלה קשה - לא אצל בני אדם, ואפילו לא במחקרים על חיות מעבדה.

אין ספק שזו משימה קשה להוכיח את קיומה של חיסוניות צולבת מקוביד-19 בגוף האדם. כל עוד אין ראיות חזקות לקיומה, יהיה מסוכן לבסס עליה מדיניות שאלפי אנשים עלולים לשלם עליה בחייהם, רבבות אחרים יסבלו ממחלה קשה, ומערכת הבריאות כולה תסבול מעומס כבד שיפגע באיכות הטיפול בכלל החולים - כפי שכבר מתחיל לקרות בישראל.

גם לא ברור עדיין לכמה זמן יחזיק החיסון הטבעי של מי שהחלימו מהמחלה. השאלה אף קיבלה משנה תוקף בעקבות דיווחים על מקרי הדבקה חוזרת, וכן מחקר שפורסם בכתב העת Cell אשר ממצאיו רומזים שאצל חולי קורונה קשים כלל לא נוצר זיכרון חיסוני.

על כך יש להוסיף את הסכנות הלא ידועות של המחלה, שחלקן עלולות להתגלות רק כעבור שנים אחרי ההדבקה. מרכז המידע והידע הלאומי למלחמה בקורונה דיווח לאחרונה שרבים מהחולים, לרבות אלה שחלו במחלה קלה בלבד וצעירים ללא מחלות רקע, ממשיכים לסבול מתסמינים קשים למשך שבועות וחודשים אחרי שהנגיף כבר נעלם מגופם.

בבריטניה כבר הכירו רשמית בתופעה הזאת כבעיה נוספת המתלווה למגיפה. ומכיוון שלא עבר די זמן מתחילת המגיפה, לא ברור אם הבעיות הללו יחלפו עם הזמן או יישארו כמחלה כרונית. לכן יש לספק הוכחות חזקות לטענות על חיסוניות צולבת שמגינה מפני הדבקה או מחלה קשה, ולכל טענה על קיומה של חסינות עדר מעל שיעור הדבקה זה או אחר.

ללא הוכחות כאלה, מסוכן לתת למגיפה להשתולל. כפי שנראה כרגע, עד לפיתוח חיסון יעיל, אין מנוס מהפעלת הגבלות שמקשות על הפצת הנגיף, כמו עטיית מסיכות, בידוד אנשים שבאו במגע עם חולים ואפילו סגר במקרים חמורים.

תודה לד"ר אורי שליט מהטכניון על ההערות טרם הפרסום.