דובר הבית הלבן ג'ון קירבי מסר הערב (שני) כי בארה"ב, "עוקבים מקרוב אחרי המתיחות במזרח התיכון. הישראלים חושבים שיש סבירות גוברת שאיראן ושלוחיה יתקיפו בימים הקרובים. אנחנו שותפים לחשש הזה ולכן אנחנו מתאמים עם ישראל ועם שותפים נוספים באזור. לכן הנשיא ביידן שוחח היום בטלפון עם מקביליו בגרמניה, בריטניה, צרפת ואיטליה כדי דון במצב במזרח התיכון, בצורה להגן על ישראל ולהתקדם לעסקה לשחרור חטופים והפסקת אש בעזה".
קודם לכן, בכירים ישראלים ואמריקנים אמרו כי איראן ביצעה צעדי היערכות משמעותיים במערכי הטילים והכטב"מים בדומה לאלה בהם נקטה לפני המתקפה על ישראל בחודש אפריל. עם זאת, הם הדגישו כי ישראל וארה"ב לא יודעות את המועד המדויק של המתקפה.
"האיראנים חושפים בגלוי את נחישותם לבצע תקיפה משמעותית ומוסיפים לכך אמירה פומבית כי המתקפה תעלה על זו שביצעו בחודש אפריל. ההצהרות האיראניות הפומביות אינן משקפות עמדת נסיגה", אמר בכיר ישראלי.
סגן דובר משרד החוץ האמריקני בתדרוך לכתבים: "אנחנו מסייע לישראל להגן על עצמה מפני התקפה איראנית, אבל אנחנו עדיין נוקטים במאמצים דיפלומטיים כדי למנוע התקפה ולמנוע הסלמה". עוד הוא התייחס להודעת חמאס לפיה הארגון מסרב להגיע לסבב מו"מ על עסקה. "אנחנו מעוניינים לקיים את סבב המו"מ המתוכנן השבוע ומצפים מכל הצדדים להגיע לשולחן המו"מ. אנחנו צופים שהשיחות על עסקת החטופים והפסקת האש יתקיימו השבוע כמתוכנן", אמר.
ליל 14 באפריל, איראן פתחה במתקפה נגד ישראל עם כ-300 טילים וכטב"מים ששוגרו לעבר אתרים שונים ברחבי המדינה. הרוב המכריע של הטילים ששוגרו מאיראן יורטו מחוץ לגבולות מדינת ישראל, אך בסיס נבטים שבדרום הארץ ספג פגיעה ישירה. דובר צה"ל התייחס לפגיעה בבסיס ואמר כי נגרם נזק לתשתיות. עם זאת, בצה"ל מסרו כי למרות היקף השיגורים הרחב, נרשמו פחות מ-10 נפילות בשטח ישראל.
בשעה 22:34 דווח לראשונה כי שוגרו כטב"מים מאיראן לעבר ישראל, ולקראת השעה 23:00 דובר צה"ל דניאל הגרי אישר את הידיעה. בשעה 01:42 הגיע הגל הראשון של התקיפה, שהוביל להפעלת עשרות אזעקות ברחבי הארץ. בשעה 01:57 הסתיימה המתקפה ללא פגיעות משמעותיות בתשתיות, אך עם ילדה בת 10 שנפצעה קשה ביישוב בדואי בדרום.
המתקפת גררה תגובות חריפות של מנהיגי העולם נגד איראן - ביניהם ארצות הברית, קנדה, גרמניה, אוסטריה, הולנד, צ'כיה ואף מזכ"ל האו"ם אנטוניו גוטירש שהתבטא לא פעם נגד ישראל. "אני מגנה בחריפות את ההסלמה החמורה שמייצגת המתקפה רחבת היקף שפתחה איראן על ישראל", צייץ גוטרש באופן מפתיע. "אני קורא להפסקה מיידית של פעולות האיבה הללו. לא האזור ולא העולם יכולים להרשות לעצמם מלחמה נוספת".