איראן פתחה במתקפה הלילה (ראשון) נגד ישראל עם כ-300 טילים וכטב"מים ששוגרו לעבר אתרים שונים ברחבי המדינה. הרוב המכריע של הטילים ששוגרו מאיראן יורטו מחוץ לגבולות מדינת ישראל, אך בסיס נבטים שבדרום הארץ ספג פגיעה ישירה. דובר צה"ל התייחס לפגיעה בבסיס ואמר כי נגרם נזק לתשתיות. עם זאת, בצה"ל מסרו כי למרות היקף השיגורים הרחב, נרשמו פחות מ-10 נפילות בשטח ישראל.
בשעה 22:34 דווח לראשונה כי שוגרו כטב"מים מאיראן לעבר ישראל, ולקראת השעה 23:00 דובר צה"ל דניאל הגרי אישר את הידיעה. בשעה 01:42 הגיע הגל הראשון של התקיפה, שהוביל להפעלת עשרות אזעקות ברחבי הארץ. בשעה 01:57 הסתיימה המתקפה ללא פגיעות משמעותיות בתשתיות, אך עם ילדה בת 10 שנפצעה קשה ביישוב בדואי בדרום.
במאמצי ההגנה השתתפו עשרות מטוסים של חיל האוויר הישראלי, לצד הגנה של צבאות ארצות הברית וירדן - שהבטיחה ליירט כל טיל או כטב"ם שיעבור בשטחה. גם צבאות צרפת ובריטניה פרסו כוננות והצהירו כי יעזרו במאמצי ההגנה.
נשיא ארצות הברית ג'ו ביידן קיים הערכת מצב ביטחונית, ובסוף ההתקפה הצהיר כי "מחויבותנו לישראל אל מול המתקפה האיראנית - מוצקה כברזל". בנוסף, שר הביטחון יואב גלנט שוחח עם מזכיר ההגנה האמריקני לויד אוסטין - ועדכן אותו על פעולות ההגנה של ישראל למול המתקפה האיראנית. "השר הודה למזכיר אוסטין על עמידתה האיתנה של ארה"ב לצד ישראל, והדגיש כי מערכת הביטחון משמרת מוכנות מירבית למול ניסיונות פגיעה נוספים", נמסר מטעמו של גלנט.
לקראת השעה 03:00, דובר צה"ל דניאל הגרי כינס מסיבת עיתונאים בה עדכן כי סך האיומים האיראניים הגיע למעל 200 טילים וכטב"מים. בנוסף אמר כי למרות שרוב האיומים יורטו - המתקפה טרם הסתיימה. "איראן שיגרה לעבר ישראל עשרות טילי קרקע קרקע. סה"כ איומים מעל למאתיים. ייתכן עוד איומים לעבר ישראל. מרבית האיומים יורטו", אמר.
לאחר המתקפה, הקבינט המדיני ביטחוני הסמיך את ראש הממשלה נתניהו, שר הביטחון גלנט והשר גנץ להחליט לגבי אופן התגובה למתקפה האיראנית. השר לביטחון לאומי איתמר בן גביר ושר האוצר בצלאל סמטוריץ' הצביעו נגד, כל שאר השרים הצביעו בעד.
המתקפת גררה תגובות חריפות של מנהיגי העולם נגד איראן - ביניהם ארצות הברית, קנדה, גרמניה, אוסטריה, הולנד, צ'כיה ואף מזכ"ל האו"ם אנטוניו גוטירש שהתבטא לא פעם נגד ישראל. "אני מגנה בחריפות את ההסלמה החמורה שמייצגת המתקפה רחבת היקף שפתחה איראן על ישראל", צייץ גוטרש באופן מפתיע. "אני קורא להפסקה מיידית של פעולות האיבה הללו. לא האזור ולא העולם יכולים להרשות לעצמם מלחמה נוספת".
קנצלר גרמניה, אולף שולץ, הצהיר כי התקיפה האיראנית היא "חסרת אחריות ובלתי מוצדקת" בחשבון ה-X הרשמי שלו. "איראן מסתכנת בהתלקחות", כתב. "אנחנו עומדים לצד לישראל וכעת נדון בכל השאר עם בעלות בריתנו". שרת החוץ הגרמנית כינתה את איראן "כוחות האופל של הטרור", הצהרה שזכתה לתמיכה רחבה אצל מנהיגים ופוליטיקאים מערביים.