בספטמבר 2002 הכריז ראש הממשלה אריאל שרון על מינויו של מאיר דגן, שהלך אתמול בבוקר (חמישי) לעולמו בגיל 71, לתפקיד ראש המוסד במקום אפרים הלוי. בינואר 2011, כשפרש מתפקידו לאחר שכהונתו הוארכה פעמיים, נפרד ממנו ראש הממשלה בנימין נתניהו בשבחים: "אני לא יכול לספר על כל המעשים והפעולות שעשית, אך מבקש להודות לך בשמי, בשם השרים, ובשם אזרחי ישראל והעם היהודי כולו על הדברים הגדולים והנצורים שעשית עבורנו". מרבית מפרטי המבצעים שערך המוסד תחת כהונתו נותרו סודיים, אך אין ספק כי ראשי הממשלות שפיקחו עליו העריכו אותו רבות. הוכחה לכך היא הארכת כהונתו פעמיים עד 2011.
עם כניסתו לתפקיד ראש המוסד, מיקד דגן את הארגון להשגת שתי מטרות מרכזיות: סיכול הנשק הלא קונבנציונלי באזור, שבראשו פרויקט הגרעין האיראני, וסיכול הטרור המאיים על מדינת ישראל. כבר בשנה הראשונה לקדנציה שלו הצליח דגן לקדם מהלכים משמעותיים ביותר בתוך המוסד כדי להגדיל את כוחו ומשאביו.
מרבית הפעילות שבוצעה בתקופת כוהנתו עדיין חסויה, אך חלקה פורסם בכלי תקשורת זרים ויוחס לארגון בתקופת כהונתו. על פי פרסומים זרים, בספטמבר 2007 השמידה ישראל את הכור הגרעיני בסוריה. מטוסי חיל האוויר תקפו כור החשוד בייצור פלוטוניום שנבנה בחשאי במדינה בעזרתה של קוריאה הצפונית. אנשי המוסד שסיפקו מודיעין מדויק לאחר סדרה של פעולות חובקות עולם היו הבסיס, לכאורה, לתקיפה שבמהלכה הושמד הכור.
עוד בנושא:
נתניהו: "דגן הקדיש את חייו לביצור כוחה של מדינת ישראל"
שנה לאחר מכן, חוסל ראש הזרוע הצבאית של חיזבאללה, עימאד מורנייה, שאותו הכיר דגן עוד משירותו בצה"ל ומפעילותו ברצועת הביטחון בלבנון. חיסולו של מורנייה היווה סוג של רעידת אדמה בארגון השיעי הלבנוני בפרט, ובמזרח התיכון בכלל. מורנייה נחשב לדמות שפעלה ברחבי העולם במטרה להניע פעולות טרור נגד מדינת ישראל, יעדיה ונציגויותיה. לראיה, עד היום לא הוכתר יורש אחד שייכנס לנעליו הגדולות.
המבצע שנחשף: חיסול אל-מבחוח
בינואר 2013 חוסל בכיר חמאס מחמוד אל-מבחוח במהלך פעילות בדובאי, שיוחסה גם היא, על פי פרסומים זרים, למוסד. אל-מבחוח נתפס כטרוריסט בכיר שהיה מעורב באופן אישי בחטיפת חיילי צה"ל אבי סספורטס ואילן סעדון ורציחתם. בשנים שקדמו לחיסולו, עסק איש חמאס בהברחות אמצעי לחימה מאיראן לרצועת עזה. חיסולו היווה מכה קשה לזרוע ההברחות עבור ארגוני הטרור ברצועה.
אולם לצד ההישג, זכה חיסולו להד תקשורתי חובק עולם שלא בהכרח החמיא לארגון הביון הישראלי. הוא גם הוביל לשורת תקריות דיפלומטיות עם מדינות שדרכוניהן שימשו לכאורה את הסוכנים. המשטרה המקומית בדובאי הצליחה לאתר את תמונות המחסלים והדרכונים שבהם השתמשו וחשפו את הדמויות שהיו מעורבות במבצע. גורמי ביון ומדינאים בעולם הגדירו את הפעולה כושלת. מנגד, היה מי שטען כי בשורה התחתונה, בעת פעילות כמו זו של כל ארגון ביון קיים הסיכון לחשיפת הלוחמים. עד כה לא נחשפו באופן רשמי הדמויות שעמדו מאחורי החיסול.
במהלך כהונתו של דגן פעל הארגון להרחיב את תחומי הטכנולוגיה והסייבר ושם דגש על איסוף מודיעיני מתוחכם. בשנת 2010 נחשף, על פי כלי תקשורת זרים, וירוס ה"סטוקסנט" שפגע בצנטריפוגות של הכור הגרעיני האיראני בנתנז. חלק מהפעילות סביב מתקפת הסייבר יוחסה לקהילת המודיעין בישראל בתקופת כהונתו של דגן.
המוסד, תחת שרביטו של דגן, המשיך בפעילות החשאית נגד תכנית הגרעין של איראן, כך לפי פרסומים זרים. החל מינואר 2010 אירעו כמה חיסולים של מדעני גרעין איראנים, שיוחסו למוסד הישראלי. ברשימת המחוסלים היו פרופ' מסעוד מוחמדי, מדען גרעין שלקח חלק בפרויקט האיראני, ד"ר מג'יד שערירי, גם הוא מדען גרעין. בסוף 2010 נפצע בניסיון התנקשות ד"ר פרידון עבאסי, מדען גרעין נוסף. עד סוף 2013 חוסלו דמויות נוספות בפרויקט הגרעין, ולפי פרסומים זרים, הייתה זו ידו של המוסד במעשה.
(עדכון ראשון: 22:30)