איברים בהזמנה: העתיד של ההשתלות

בשנה שעברה נעשו בארץ 392 ניתוחי השתלה, מתורמים חיים ומתורמים מתים. לפי הנתונים שפרסם המרכז הלאומי להשתלות, ב-2013 נרשם שיעור ההסכמה הגבוה ביותר לתרומת איברים – 56% מהמשפחות שאיבדו את יקיריהן והתבקשו לעשות כן, נענו לבקשה לתת סיכוי לחיים לאדם אחר. יותר מ-90 אלף ישראלים נוספים חתמו על כרטיס אדי.

ועדיין, נכון לינואר השנה, חיכו 1,075 בני אדם בישראל להשתלת איברים. "עם כל ההסברה והמאמצים לחנך את הציבור לתרום איברים, לא ניתן לספק איברים לכל דורש", מסביר מנהל יחידת מחקר וניטור במחלקת השתלות איברים במרכז רבין ויו"ר הוועדה המדעית בחברה הישראלית להשתלות, ד"ר אלכסנדר יוסים. "בכל 15 דקות נעשית בעולם השתלה, ובאותו הזמן שני אנשים נכנסים לרשימה ההמתנה. יש פער גדול בין הביקוש להיצע".

לקריאה נוספת:
בזכות ד"ר האוס: רופאים הצילו אדם מזיהום מסתורי
מחקר חדש טוען: יש לכם פחות רגשות משחשבתם
פריצת דרך: ייצור תאי גזע במהירות שיא

לעת עתה, מנהלות רשויות הבריאות בכל מדינה את "תור" הממתינים להשתלה על פי קריטריונים שונים, המבטיחים הליך הוגן ככל הניתן, אך מה שבטוח הוא שלא כל מי שנזקק אנושות לכבד תקין או ללב חדש אכן יקבל את התרומה שתציל את חייו. בעבר, בניסיון להתגבר על המחסור באיברים, הושקעו מאמצים ניכרים באפשרות להתאים איברי בעלי חיים להשתלה בגוף האדם, והחלפת מסתמי לב במסתמים העשויים מרקמת חזיר או פרה, למשל, היא כבר עניין שבשגרה. אך שערו בנפשכם את האפשרות לייצר כליה, כבד או לב אנושיים, תפורים "לפי המידה"; בדיוק מה שצריך כדי לפצות על אובדן של איבר חיוני בשל מחלה או פציעה. ומה לגבי החלפת הכורח להשתיל איברים שלמים בהשתלת תאים או חלקי רקמה שיפצו על הנזק עוד לפני שהאיבר מגיע לסף קריסה?

כאן נכנס לתמונה תחום חדש יחסית ברפואה, שנקרא רפואה רגנרטיבית. העיקרון, בקיצור נמרץ: ייצור או החלפה של תאים, רקמות ואיברים בגוף האדם, על מנת להחזירו לתפקוד תקין.

לא קל למנות את שלל הפיתוחים המדעיים בתחום הנדסת האיברים בארץ ובעולם. אם לציין את אחד הכריזמטיים שבהם, בסוף השנה שעברה הציגה חברת "אורגנובו", שמקום מושבה בקליפורניה, רקמת כבד שהודפסה במדפסת תלת-ממד ושרדה לפחות 40 יום. עם חשיפת ההישג, הבטיחה החברה להשיק כבר במהלך השנה רקמת כבד מודפסת כמוצר שיוצע למעבדות מחקר, תחליף לרקמת כבד מן החי המשמשת כיום בניסויים שונים. בשלב זה, לא מדובר בהדפסת כבד שלם לצרכי השתלות, אבל בהחלט אפשר לחלום גם על זה.

מחקרים אופרטיביים יותר, שלפירות שהם יניבו יש סיכוי טוב להפוך לטיפולים של ממש בתוך שנים, נעשים בתאי גזע – תאים שטרם התמיינו לתאים מסוג מסוים ויש להם הפוטנציאל לבנות כל רקמה בגוף. תאי גזע מצויים בראש ובראשונה ברקמת עובר, אך גם באיברי הגוף הבוגר. הודות למחקרם של זוכי פרס נובל ברפואה לשנת 2012, אפשר כיום "לתכנת מחדש" תאי גוף בוגרים ולהפוך אותם לתאים שמסוגלים להתמיין לרקמות מסוגים שונים.

בשבוע שעבר ערכה החברה הישראלית להשתלות כנס שהוקדש לרפואה רגנרטיבית. הדובר המרכזי, פרופ' ג'וזפה אורלנדו ממכון וייק פורסט לרפואה רגנרטיבית בארה"ב, הגדיר זאת כ"גביע הקדוש" של תחום השתלת האיברים. "אפשר לבנות חלקי איברים ואיברים שלמים מאפס", מספר ד"ר יוסים. "כיום יש שיטות להפוך תאים בוגרים לתאי גזע, אבל עדיין אי אפשר לגרום להם להתמיין לכל סוגי התאים הדרושים לבניית איבר שלם. איך פותרים את זה? אפשר לקחת איבר שאי אפשר להשתמש בו להשתלה, 'לשטוף' ממנו את כל התאים ומהאיבר נשאר רק שלד, שנקרא פיגום. לתוך החללים שמשאירים התאים מזריעים תאי גזע והפיגום מאותת להם איזו רקמה לבנות וכך ניתן להצמיח איבר שלם. הפיגום גם לא חייב להיות מחומר ביולוגי. אפשר לייצר אותו בהדפסת תלת ממד מחומר פלסטי שנספג בגוף: מזינים למדפסת סריקת סי-טי של האיבר הרצוי ולפי התבנית הזאת המדפסת בונה את הפיגום ומשתילה בתוכו את התאים.

"הצליחו לייצר בשיטה זו כליה ושלפוחית שתן. אם זה עובר לפסים תעשייתיים, ניתן יהיה לייצר מספיק איברים לכולם. היתרון הגדול הוא שיוצרים את האיברים מתאים של האדם שזקוק להשתלה ואז אין דחייה של האיבר החדש, הוא מזוהה כאיבר עצמי. כיום מושתלי איברים מקבלים תרופות נגד דחייה כל החיים וזה כרוך בסיבוכים קשים, כמו דיכוי של המערכת החיסונית וסכנת זיהומים".

בכנס הוצגו כמה מהמחקרים שנערכים כיום בישראל בתחום הנדסת האיברים. "רגנרציה בצורה הקלאסית שלה היא הזנב של השממית שצומח מחדש", מזכיר מנהל יחידת הכבד בבית החולים רמב"ם בחיפה והמעבדה לחקר הכבד בבית הספר לרפואה של הטכניון, פרופ' יעקב ברוך. "בבני אדם זה נראה כמו חלום, ומנגד העור למשל הוא איבר שמחדש את עצמו באופן מופלא וכך גם הכבד". לדברי ברוך, אם כורתים 70% מכבד של חולדה, הוא חוזר לנפחו המקורי בתוך שבוע ובבני אדם נזק דומה משתקם בתוך כמה חודשים.

"השאלה היא איך גורמים לכבד שמתקשה להשתקם לעשות את זה ולעשות את זה מהר", אומר ברוך. "מה עושים כשאדם עומד לאבד 80% מהכבד והוא צריך להתאושש בתוך כמה ימים? זה יכול להיות בגלל אי-ספיקת כבד חריפה, ניתוח גדול, טראומה או מחלה ויראלית שהורסת את הכבד.

"ראשית אנחנו עובדים על גורמי גדילה, שמזרזים גדילה של תאי כבד ושל כלי דם. באחרונה אנחנו עובדים גם על השתלת תאים: מזריקים את התאים לדם ומנסים להביא אותם אל הכבד, כדי שיתחלקו בתוכו ויחדשו את הרקמה. אבל במשך השנים התברר שהזרקה של תאים בודדים לא עובדת משום שהתאים נהרסים בזרם הדם ופשוט הולכים לאיבוד, מתבזבזים".

ברוך הציג בכנס את התוצאות האחרונות של עבודתו המשותפת עם פרופ' דרור סליקטר מהפקולטה להנדסה ביו-רפואית בטכניון. "אנחנו מכניסים את התאים לתוך נוזל שמורכב מחומרים שונים – גם ביולוגיים וגם סינתטיים – ועושים לו פולימריזציה באמצעות קרינת UV. הוא הופך למעין גוף קטנטן שאפשר להזריק לדם ומנגד הוא גדול מספיק כדי להיתקע בכבד. הראנו שבשיטה הזאת אפשר להכניס לכבד הרבה יותר תאים מאשר אם מזריקים תאים בודדים. המבנה שלנו מגן על התאים והם שורדים בזרם הדם שבוע".

ברוך מספר כי בשלב זה הניסויים נעשים בחולדות ובהמשך, לאחר שהשיטה תשופר עוד יותר, ניתן יהיה לעבור לניסויים בבני אדם. "עדיין יש קושי בהכנה של הגופיפים האלה", הוא אומר. "בשלבי ההכנה עדיין מתים הרבה תאים וזה לא מספיק יעיל. כמו כן אנחנו עדיין צריכים לגרום לתאים להתרבות מהר ולגדול מהר וזאת כבר בעיה כלל עולמית".

מנהל המכון לחקר תאי אב בילדים במרכז הרפואי שיבא בתל השומר, פרופ' בנימין דקל, הציג בכנס את ההישגים האחרונים במחקר העוסק בתכנות מחדש של תאי כליה לתאי גזע שיכולים לסייע לטיפול במחלות כליה. "כבר הרבה שנים שאנו עומדים בחזית המחקר בכל הנוגע למציאת תאי גזע שיש להם באופן ספציפי יכולת לשקם כליות", הוא אומר. "יש תאי גזע שיש להם יכולות ייעודיות, והם לרוב נמצאים בתוך הרקמה שבה אנחנו רוצים לטפל. כדי למצוא אותם אנחנו צריכים למיין את התאים; מדובר באחוז קטן מאוד מכל התאים בכליה וזה כמו לחפש מחט בערימת שחת. גילינו 'תמרורים' על גבי תאי הגזע שמאפשרים לנו למצוא ולהפיק אותם. בשלב זה אנחנו יודעים לגדל אותם בצלחת במספרים גדולים וליצור רקמת כליה. הוכחנו שתאי הגזע האלה יכולים לתקן נזק של מחלת כליה כרונית בעכברים, וכעת אנחנו מתקדמים לשלב הראשון בניסויים קליניים.

"בנוסף, במקום לחפש את תאי הגזע - התחכמנו. הצלחנו לקחת תאי כליה בוגרים ולתכנת אותם מחדש, כלומר להפוך אותם באמצעות הנדסה גנטית לתאי גזע כלייתיים, שיכולים להתמיין לכל סוגי התאים בכליה. זאת פריצת הדרך האחרונה שלנו. אנחנו היינו הראשונים שהראו שזה אפשרי".

לדברי דקל, המגבלה העיקרית שיש להתגבר עליה כדי להפוך את הפיתוחים החדשים לטיפולים של ממש היא הצורך להגיע למצב שבו אין הגבלה על מספר התאים שניתן לגדל. ועדיין, הוא אופטימי. "אין לי ספק שאדם יוכל לתת ביופסיה ואנחנו נוכל לגדל בעבורו רקמה שתאפשר לשקם את הכליה עוד לפני שהיא מגיעה למצב סופני. אולי בעתיד נוכל לגדל גם כליה שלמה. אני חושב שהעקרונות המדעיים כבר כאן ועכשיו זהו שלב האופטימיזציה; צריך תקציב גדול – תכנית חומש – כדי שנוכל לפתח את הטיפול הזה למען הפציינטים שלנו. אי-ספיקת כליות היא המגפה של העולם המערבי, כל מחלה מטאבולית פוגעת בכליות – סוכרת, יתר לחץ דם וכולי. מדובר במספרים גדולים מאוד של חולים שרק הולכים וגדלים. זאת תקווה אדירה".

סגן מנהל המרכז לחקר הסרטן בשיבא, ד"ר אבי טרבס, מספר כי בבית החולים מתנהל זה חמש שנים פרויקט מוצלח של טיפול במלנומה באמצעות תאים חיסוניים. "אנו מטפלים כך בחולים סופיים שמיצו את הטיפולים הקיימים", הוא אומר. "מצאנו דרך להוציא לימפוציטים – תאים חיסוניים של החולה עצמו – מתוך הגוף, להרבות אותם ולהחזיר לחולה ביחד עם טיפולים נוספים. אנחנו מגיעים לשיעורי הצלחה משמעותיים: 30% צפויים לשרוד שלוש שנים ומעלה, ומדובר בחולים בשלבים שאין להם פרוגנוזה טובה, שלושה עד שישה חודשים. אנחנו כל הזמן מנסים לשכלל את הטיפול, עושים שילובים עם תרופות אחרות, ולפתח את זה גם למחלות מארות אחרות, אם כי אנחנו בתחילת הדרך".

המחקר בתרפיית תאים ובתאי גזע בישראל נערך כמובן גם מחוץ למכוני המחקר בבתי החולים – על ידי חברות הביו-טק. טרבס מציין שלוש חברות המצויות בשלבי עבודה מתקדמים: "גמידה סל", שטרבס היה ממקימיה, פיתחה שיטות להרבות תאי גזע מדם טבורי כתחליף להשתלת מח עצם במחלות ממאירות, והיא מחכה כעת לאישור מנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA) למוצר שלה; "פלוריסטם" פיתחה שיטה לייצור תאי גזע משלייה בסביבה תלת ממדית ומפתחת טיפולים למחלות כרוניות בכלי דם; "בריינסטורם" משתמשת בתאי גזע ממח העצם לטיפול במחלות נוירולוגיות ועושה כעת ניסוי קליני בבית החולים הדסה לטיפול ב-ALS, מחלה ניוונית חשוכת מרפא. "בחלק מהחולים נרשמה רגרסיה של הסימפטומים בחולים וזה ממש מהפכני", מציין טרבס.

למרות ההתקדמות המרשימה, טרבס אינו צופה עתיד מזהיר למחקר בתאי גזע בישראל, והסיבה, איך לא, היא כסף. "בעשר השנים האחרונות היינו מובילים גם באקדמיה וגם בתעשייה אבל ממשלות במדינות אחרות זיהו את הפוטנציאל האדיר; יפן, קנדה, אנגליה, ארה"ב - כולן משקיעות מיליארדים בתמיכה במחקר ובישראל אין מימון. אנחנו נאבד את המדענים שלנו ונאבד את הייחודיות ואת היכולת שלנו להתחרות. יש לנו התחלות מאוד מוצלחות, אבל אנחנו לא טובים במעבר למחקר יישומי, אין תמיכה של הממשלה במעבר לשלב פיתוח המוצר.

"כדי לסיים ניסוי קליני ראשוני בבני אדם צריך סדר גודל של 5 מיליון דולר, ואם התוצאות מצדיקות, הערך של החברה מזנק והיא יכולה לגייס כסף, אבל אצלנו אין מימון בסדר הגודל הזה לסטארט אפים. בארץ אין בכלל מימון כזה".