ראש הממשלה הנבחר, אריאל שרון, הגיב על פיגוע הדריסה בצומת אזור, ואמר: "מדובר באירוע חמור שמוכיח פעם נוספת שאין הבדל בין נצרים, הגדה, יהודה ושומרון, לבנון או לב הארץ".
שרון הוסיף כי הוא רואה בהחזרת הביטחון לאזרחי ישראל את היעד החשוב ביותר שלו, והביע תנחומים למשפחות השכולות. שרון לא התייחס לאופן התגובה הראוי, שכן הוא עדיין לא אחראי לפעולות כוחות הביטחון.
ראש הממשלה המכהן, אהוד ברק, גינה בחריפות את הפיגוע בצומת אזור וקבע כי זהו פשע נתעב נגד אזרחים תמימים שהיו בדרכם לעבודה ונגד חיילים שהיו בדרכם לבסיס. ראש הממשלה הוסיף כי מדינת ישראל תבוא חשבון עם מבצעי הפיגוע ועם שולחיהם. "ידיהם לא יינקו", אמר ברק.
סגן שר הביטחון, אפרים סנה, אמר בתגובה כי יש לבדוק האם לא היתה תקלה במתן רישיון לנהג וכן צריך לבדוק מי שלח את הנהג.
השר בנימין בן אליעזר אמר כי יש להפסיק את המו"מ עם הפלסטינים כל עוד נמשכת האלימות, ולהדק את הסגר על השטחים, כדי למנוע את המשך הפיגועים. "בחמשת החודשים האחרונים חזרתי ודרשתי להפסיק את השיחות, ולהתחיל להגיב. צריך לנעול את השערים, לבצע סגר הרמטי, וכל עוד מתקיימת אש ואלימות ורצח, אין נכנס ואין יוצא. צריך לייחס את המסר לאדם היחיד שיכול לעצור את המרצחים, יאסר ערפאת. בניגוד לאחרים, אני חושב שהוא לא איבד שליטה על השטח, ואם הוא ירצה לעצור את האש, יש בידיו מספיק כוח לעצור אותה", אמר בן אליעזר לערוץ 2.
ראש המטה המדיני ביטחוני במשרד ראש הממשלה, דני יתום, אמר בתגובה: "מדובר באירוע קשה, יוזמתו של אדם בודד, בין אם החליט לבצעו הבוקר, או אתמול בלילה. אנחנו נתכנס ונראה איך פועלים בהמשך היום. אין לי ספק שבין היתר תישקל יציאת הפועלים לישראל. מאז פרוץ גל האלימות הנוכחי הקשחנו את היד, יש סגר, אולם בתוכו יש טיפטוף כדי להבטיח שכמה מענפי המשק ימשיכו לפעול".
"הפיגוע הוא המחשה של כוונות השלום של המחבלים ברשות הפלסטינית"
ח"כ אביגדור ליברמן (ישראל ביתנו), אמר כי "הפיגוע הנורא הוא המחשה של כוונות השלום האמיתיות של המחבלים והטרוריסטים החיים ברשות הפלסטינית". ליברמן ציין כי "סיעת ישראל ביתנו תמשיך לחזק את כוחות הביטחון ואת צה"ל במלחמתם הבלתי מתפשרת בטרור הפונדמנטליסטי".
ח"כ יצחק לוי (מפד"ל), אמר כי "ערפאת משדר בכל דרך שהוא אינו מעוניין בתהליך המדיני". חבר הכנסת שאול יהלום (המפד"ל), פנה בעקבות הפיגוע בקריאה לליכוד ולעבודה לזרז את הדיונים ולהקים תוך יממה ממשלת אחדות, ומיד לאחר מכן לגבש מדיניות ביטחון "תקיפה יותר כדי להילחם מלחמת חורמה בטרור".
זיאד אבו זיאד: המעשה אינו חלק מהאינתיפאדה
חבר הקבינט הפלסטיני, זיאד אבו זיאד, הגיב על פיגוע הדריסה בצומת אזור, ואמר כי הוא "מאד מזועזע והמום ממה שקרה. אני לא רואה במעשה חלק מהאינתיפאדה הפלסטינית.
"האירוע מעיד שהאנשים בעזה מאבדים שליטה על עצמם, ונכנעים ללחץ, עד שאדם כמו האיש הזה, שלא היה מעורב בשום דבר, עושה את המעשה. לדעתי זו יוזמה אישית של אדם, שכנראה מה שהוא ראה כל יום בעזה השפיע עליו, והוציא אותו מגדרו. אנחנו מצטערים על כל פגיעה באזרחים, דיברתי עם הרבה חברים ואף אחד לא שמח ולא הזדהה עם האירוע".